Pubblicazioni da riviste scientifiche internazionali relative alle controverse misure per contrastare Covid, mezzi diagnostici come PCR test, rischi da vaccini, immunità e cure efficaci per gli ammalati Covid.

Dr. Byram Bridle ” La proteina spike è una proteina patogena, è una tossina” Può causare danni nel nostro corpo se entra in circolazione. Alex Pierson intervista il Dr. Byram Bridle, professore associato di immunologia virale presso l’Università di Guelph,si parla di nuovi studi sottoposti a revisione paritaria che suggeriscono che potrebbero esserci motivi terrificanti per pensare che ci siano effetti collaterali come infiammazione cardiaca, VITT e altri gravi problemi possono verificarsi in coloro che sono stati vaccinati.

LA PROTEINA SPIKE COV 2 ALTERA LA FUNZIONE ENDOTELIALE ATTRAVERSO LA RIDUZIONE DELLA REGOLAZIONE DI ACE 2. SARS-Cov-2 (grave sindrome respiratoria coronavirus 2) infezione si basa sul legame di proteina S (Spike glicoproteina) per ACE2 (angiotensina-enzima di conversione) nelle cellule ospiti. L’endotelio vascolare può essere infettato dalla SARS-Cov-2, che innesca la produzione di specie di ossigeno reattivo mitocondriale e lo spostamento glicolitico. Paradossalmente, ACE2 è protettivo nel sistema cardiovascolare e la proteina di SARS-Cov-1 S genera una ferita polmonare, diminuendo il livello di ACE2 nei polmoni infettati. Nello studio corrente, mostriamo che la proteina di S da sola, può danneggiare le cellule endoteliali vascolari (Ecs) riducendo ACE2 e di conseguenza inibendo la funzione mitocondriale. Abbiamo somministrato uno pseudo-virus che esprime la proteina S (Pseudo-Spike) nei criceti siriani attraverso la trachea. Il danno polmonare era evidente negli animali che ricevono Pseudo-Spike, rivelato dall’ispessimento del setto alveolare e dall’aumento dell’infiltrazione di cellule mononucleari (figura [A]). AMPK (AMP-attivata proteina chinasi) fosforilati ACE2 Ser-680, MDM2 (murina doppio minuto2) ubiquitina ACE2 Lys-788, e la diafonia tra AMPK e MDM2 determina il livello ACE2. Nei polmoni danneggiati, i livelli di pAMPK (Phospho-AMPK), pace2 (Phospho-ACE2) e ACE2 sono diminuiti, ma quelli di MDM2 sono aumentati. Inoltre, la fosforilazione complementare aumentata e diminuita di Enos (NO sintasi endoteliale) Thr-494 e Ser-1176, ha indicato un’attività di Enos compromessa. Questi cambiamenti dell’espressione del pace2, ACE2, MDM2 e dell’attività dell’AMPK nell’endotelio sono stati ricapitolati da esperimenti in vitro che hanno usato l’ECS arteriosa polmonare infettata con Pseudo-Spike che è stato salvato dal trattamento con N-acetil-L-cisteina, un inibitore reattivo della specie dell’ossigeno. SARS-Cov-2 (coronavirus della sindrome respiratoria acuta severa 2). La proteina del punto esacerba la funzione delle cellule endoteliali (EC) via ACE2 (enzima di conversione dell’angiotensina), riduzione della regolazione e danno mitocondriale.

LA NUOVA PROTEINA SPIKE DEL CORONAVIRUS GIOCA UN RUOLO CHIAVE AGGIUNTO NELLA MALATTIA. I ricercatori e collaboratori di Salk mostrano come la proteina danneggi le cellule, confermando COVID-19 come una patologia, principalmente vascolare. Gli scienziati sanno da tempo che le distintive proteine ​​”Spike” di SARS-CoV-2 aiutano il virus a infettare il suo ospite attaccandosi alle cellule sane. Ora, un nuovo importante studio mostra che le proteine ​​Spike del virus (che si comportano in modo molto diverso da quelle codificate in modo sicuro dai vaccini) svolgono anche un ruolo chiave nella malattia stessa. Il documento, pubblicato il 30 aprile 2021, su Circulation Research , mostra anche in modo conclusivo che COVID-19 è una malattia vascolare, dimostrando esattamente come il virus SARS-CoV-2 danneggia e attacca il sistema vascolare a livello cellulare. I risultati aiutano a spiegare l’ampia varietà di complicazioni apparentemente non collegate di COVID-19 e potrebbero aprire la porta a nuove ricerche su terapie più efficaci. “Molte persone la reputano una malattia respiratoria, ma in realtà è una malattia vascolare”, afferma il professore assistente di ricerca Uri Manor , che è co-autore senior dello studio. “Questo potrebbe spiegare perché alcune persone hanno ictus e perché alcune persone hanno problemi in altre parti del corpo. La cosa in comune tra loro è che hanno tutti basi vascolari “. “Questo potrebbe spiegare perché alcune persone hanno ictus e perché alcune persone hanno problemi in altre parti del corpo. La cosa in comune tra loro è che hanno tutti basi vascolari “. Sebbene i risultati stessi non siano del tutto una sorpresa, il documento fornisce una chiara conferma e una spiegazione dettagliata del meccanismo attraverso il quale la proteina danneggia le cellule vascolari per la prima volta. C’è stato un crescente consenso sul fatto che SARS-CoV-2 influenzi il sistema vascolare, ma non è stato compreso esattamente come lo abbia fatto. Allo stesso modo, gli scienziati che studiano altri coronavirus sospettano da tempo che la proteina Spike abbia contribuito a danneggiare le cellule endoteliali vascolari, ma questa è la prima volta che il processo è stato documentato

DOPO UN’ACCURATA REVISIONE DELLA SICUREZZA, È STATA INDETTA UNA PAUSA RACCOMANDATA DALLA FDA E DAL CDC, IN MERITO ALL’USO DEL VACCINO COVID-19, DA PARTE DI JOHNSON & JOHNSON (JANSSEN). A seguito di un’accurata revisione della sicurezza, comprese due riunioni del Comitato consultivo per le pratiche di immunizzazione del CDC, la Food and Drug Administration statunitense e i Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie hanno stabilito che la pausa raccomandata per quanto riguarda l’uso del Janssen (Johnson & Johnson) Il vaccino COVID-19 negli Stati Uniti dovrebbe essere revocato e l’uso del vaccino dovrebbe riprendere. La pausa è stata raccomandata dopo la segnalazione di sei casi di un tipo raro e grave di coaguli di sangue in individui a seguito della somministrazione del vaccino Janssen COVID-19. Durante la pausa, i team medici e scientifici della FDA e del CDC hanno esaminato i dati disponibili per valutare il rischio di trombosi che coinvolge i seni venosi cerebrali, o CVST (grandi vasi sanguigni nel cervello) e altri siti nel corpo (inclusi ma non limitati ai grandi vasi sanguigni dell’addome e alle vene delle gambe) insieme a trombocitopenia o basso numero di piastrine nel sangue. I team della FDA e del CDC hanno anche condotto un ampio raggio d’azione a fornitori e medici per garantire che fossero informati del potenziale di questi eventi avversi e che potessero gestire e riconoscere adeguatamente questi eventi grazie al trattamento unico richiesto per questi coaguli di sangue e piastrine basse. Le due agenzie hanno determinato quanto segue: L’uso del vaccino Janssen COVID-19

EFFETTI COLLATERALI SULLE DONNE. (Sito attualmente indisponibile causa regole GDPR). Non è elencato come un effetto collaterale, ma le donne stanno segnalando di avere cicli mestruali irregolari dopo aver ottenuto il vaccino coronavirus. La Dr. Katharine Lee, una studiosa post-dottorale del dipartimento di sanità pubblica della Washington University di St. Louis, notò che il suo primo ciclo dopo aver ottenuto il vaccino era “diverso”, e si chiese se fosse l’unica. Ha contattato alcuni amici e colleghi, alcuni dei quali avevano anche notato che qualcosa era un po’ fuori, troppo, Salon ha riferito. I due hanno messo insieme un sondaggio, che ha ricevuto più di 22.000 risposte. E un thread di Twitter conferma che questo sta interessando molte donne.

IMPLICAZIONE NELL’INTERAZIONE DELLE PROTEINE SPIKE SARS-COV-2, CON MACROFAGI DI TIPO 1, ATTRAVERSO α7-nAChR. Il sistema immunitario umano ha una strategia di risposta generica alle infezioni virali che inizia con un’infiammazione locale al sito infetto, con l’innesco di una risposta immunitaria innata primaria. Oltre una certa soglia, il sistema immunitario innato determina che le cellule non possano gestire l’infezione, e chiedono l’immunità adattiva. Le cellule innate poi assumono il loro ruolo per “la Risoluzione dell’infiammazione”. Il riconoscimento dell’antigene SARS-Cov-2 innesca una tempesta eucosanoide e avvia una robusta risposta infiammatoria, che porta ad una tempesta di citochine sostenuta, che interferisce con l’attivazione del sistema adattivo delle cellule immunitarie, in particolare cellule BCL6 + B. Il meccanismo di questa interazione, e quindi la patogenesi del virus, che con il sistema immunitario, è ancora da determinare. In silico, studi predicono un’interazione virale diretta con il tipo 1 residente di macrofagi, che potrebbero innescare la cascata di eventi sopra descritti. La popolazione dei macrofagi è il bersaglio, che spiegherebbe anche perché i gruppi di soggetti più anziani siano relativamente più sensibili al virus. Qui, esaminiamo l’interazione della proteina spike SARS-Cov-2 attraverso un epitopo criptico con α7-nAChR nei macrofagi di tipo 1. Ciò implicherebbe che potrebbe subire un nostro approccio, al trattamento generico dei pazienti COVID-19, e presentano migliori prospettive per la progettazione e la diffusione di vaccini più efficaci e la loro importanza. Gli alti livelli di espressione del recettore ACE2 sulle cellule epiteliali polmonari spiega, il perché, il polmone è gravemente colpito da COVID-19, ma l’infezione dei macrofagi alveolari residenti sembra contro intuitivo, come la loro espressione del ACE2, recettore che è abbastanza limitato. I macrofagi sono un bersaglio attraente grazie alla loro capacità di causare disturbi IFN di tipo 1 per l’attivazione di vari tipi di PRR che esprimono, in teoria, la fagocitosi delle cellule infette da parte dei macrofagi residenti che li espone al virus.

QUANTO DURA L’IMMUNITA’ DOPO IL COVID?  Ricerche mostrano come, per coloro che si rimettono da COVID-19, l’immunità al virus può durare almeno 8 mesi e forse più a lungo. L’immunità può verificarsi naturalmente dopo aver sviluppato COVID-19 o dopo aver ricevuto la vaccinazione COVID-19. Poiché la durata dell’immunità dopo aver sviluppato COVID-19 o aver ricevuto il vaccino è sconosciuta, è necessario continuare a fermare la diffusione praticando l’allontanamento fisico o sociale e indossando una maschera. Se ti sei ripreso da COVID-19, hai ricevuto il vaccino o nessuno dei due, comprendere l’immunità e quanto tempo dura può aiutarti a darti informazioni importanti su come puoi interagire in sicurezza con gli altri durante la pandemia. Esistono due tipi di immunità: naturale e indotta dal vaccino. Dopo che una persona ha acquisito un virus, il sistema immunitario ne conserva un ricordo. L’Istituto Nazionale della Salute (Fonte attendibile), spiega: “Le cellule immunitarie e le proteine ​​che circolano nel corpo possono riconoscere e uccidere l’agente patogeno se si venisse a contatto di nuovo, proteggendo dalle malattie e riducendo la gravità della malattia”. I componenti della protezione immunitaria includono: gli anticorpi, che sono proteine ​​che circolano nel sangue e riconoscono sostanze estranee come i virus e le neutralizzano. Le cellule T helper aiutano a riconoscere i patogeni. Le cellule T killer uccidono gli agenti patogeni. Le cellule B producono nuovi anticorpi quando il corpo ne ha bisogno. È stato scoperto che le persone che guariscono dal COVID-19, hanno tutti e quattro questi componenti. Tuttavia, i dettagli su cosa questo significhi per la risposta immunitaria e per quanto tempo dura l’immunità non sono chiari. “Ciò richiederebbe il monitoraggio della riesposizione di un numero significativo di persone e la determinazione se si ammalano”, ha detto Rodda a Healthline. La conoscenza in questo settore continua a crescere, tuttavia, man mano che vengono condotti nuovi studi. Più di recente, uno studio pubblicato sulla rivista Science ha scoperto che l’immunità può durare fino a 8 mesi. Secondo Shane Crotty, PhD, professore presso l’Istituto di immunologia “La Jolla”, in California che ha co-condotto lo studio, il suo team ha misurato tutti e quattro i componenti della memoria immunitaria in quasi 200 persone che erano state esposte a SARS-CoV-2, che causa COVID-19 e si è ripreso. I ricercatori hanno scoperto che i quattro fattori persistevano per almeno 8 mesi dopo l’infezione con il virus. Questo è importante perché mostra che il corpo può “ricordare” SARS-CoV-2. Se incontra di nuovo il virus, le cellule B della memoria possono prepararsi rapidamente e produrre anticorpi per combatterlo. Coloro che si sono ripresi da COVID-19 potrebbero avere l’immunità per mesi o forse anche anni, hanno detto gli autori. Prima di questo ultimo studio, Rodda ha detto che il lavoro era stato svolto dal suo gruppo di ricerca e da altri, dimostrando che gli anticorpi vengono mantenuti per almeno 3 mesi. Nello studio del suo team, in particolare, è stato dimostrato che ciò si verifica anche nelle persone che hanno sintomi lievi. Il loro studio ha anche suggerito che l’immunità potrebbe durare molto più a lungo. In un altro studio pubblicato sul New England Journal of Medicine, i ricercatori in Islanda hanno studiato 1.107 persone che si erano riprese da COVID-19 ed erano risultate positive agli anticorpi. In un periodo di 4 mesi, hanno scoperto che quegli anticorpi COVID-19 non sono diminuiti. Uno studio pubblicato sulla rivista “Immunity“, ha rilevato che le persone che guariscono da casi anche lievi di COVID-19, producono anticorpi per almeno 5-7 mesi e potrebbero durare molto più a lungo. Il loro team ha testato quasi 30.000 persone in Arizona dal 30 aprile 2020, poco dopo lo sviluppo di un esame del sangue per il nuovo coronavirus.

Come funziona l’immunità indotta da vaccino dopo aver ricevuto l’immunizzazione: attualmente, i due vaccini autorizzati per l’uso Trusted Source negli Stati Uniti provengono da Pfizer-Biontech e Moderna. Il vaccino Moderna è efficace in circa il 94%, nella prevenzione del COVID-19 e il vaccino Pfizer-Biontech è efficace al 95%. Entrambi i vaccini funzionano col Trusted Source, aiutando il corpo a sviluppare l’immunità al virus che causa COVID-19, senza contrarre il COVID-19. Entrambe le sperimentazioni richiedono come supporto due vaccini a poche settimane di distanza per ottenere una protezione completa. Una volta che si dispone di una protezione completa del vaccino, il vostro corpo è armato di una fornitura di cellule T, così come, anche per le cellule B, che si ricorderanno come combattere il virus in futuro, proprio come funziona per l’immunità naturale. Tuttavia, di solito ci vogliono alcune settimane per il corpo per produrre cellule T e cellule B dopo la vaccinazione. Durante questo periodo, è possibile acquisire il virus che causa COVID-19 fino a quando il vostro corpo sarà in grado di fornire la protezione. Con l’Organizzazione Mondiale della Sanità (WHO), il Dr. Katherine O’ Brientrusted Source, professore alla Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, ha detto, “Vediamo una buona risposta immunitaria che fa effetto entro circa due settimane da quella prima dose. Ed è davvero la seconda dose che aumenta la risposta immunitaria, e vediamo l’immunità diventare ancora più forte dopo la seconda dose, di nuovo entro un breve periodo di tempo dopo la seconda dose.” I ricercatori, ancora non sanno per quanto tempo durerà l’immunità dei vaccini e se saranno necessari ulteriori richiami di follow-up, soprattutto per proteggere contro le nuove varianti del virus COVID-19, Trusted Source. Gli studi sono in corso.

MEMORIA IMMUNOLOGICA PER SARS-COV-2 VALUTATA FINO A 8 MESI DOPO L’INFEZIONE. Memoria variabile: la memoria immunitaria contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aiuta a determinare la protezione contro la reinfezione, il rischio di malattia e l’efficacia del vaccino. Utilizzando 188 casi umani nell’intervallo di gravità del COVID-19, Dan et al. analizzati i dati trasversali che descrivono le dinamiche delle cellule B di memoria SARS-CoV-2, delle cellule T CD8 + e CD4 +Cellule T per più di 6 mesi dopo l’infezione. Gli autori hanno riscontrato un alto grado di eterogeneità nell’entità delle risposte immunitarie adattative che persistevano nella fase di memoria immunitaria al virus. Tuttavia, la memoria immunitaria in tre compartimenti immunologici è rimasta misurabile in più del 90% dei soggetti per più di 5 mesi dopo l’infezione. Nonostante l’eterogeneità delle risposte immunitarie, questi risultati mostrano che un’immunità duratura contro la malattia secondaria COVID-19 è una possibilità per la maggior parte degli individui. La memoria immunologica è la base per un’immunità protettiva durevole dopo infezioni o vaccinazioni. La durata della memoria immunologica dopo l’infezione da coronavirus 2 della sindrome respiratoria acuta grave (SARS-CoV-2) e COVID-19 non è chiara. La memoria immunologica può essere costituita da cellule B di memoria, anticorpi, cellule T CD4 + di memoria e / o cellule T CD8 + di memoria. La conoscenza della cinetica e delle interrelazioni tra questi quattro tipi di memoria negli esseri umani è limitata. Comprendere la memoria immunitaria per SARS-CoV-2 ha implicazioni per comprendere l’immunità protettiva contro COVID-19 e valutare il probabile corso futuro della pandemia COVID-19. È probabile che la valutazione della memoria immunitaria specifica per il virus su un periodo di almeno 6 mesi sia necessaria per accertare la durata della memoria immunitaria contro SARS-CoV-2. Data l’evidenza che gli anticorpi, i linfociti T CD4 + e i linfociti T CD8 + possono tutti partecipare all’immunità protettiva contro SARS-CoV-2, abbiamo misurato gli anticorpi specifici per l’antigene, le cellule B della memoria, le cellule T CD4 + e le cellule T CD8 + nel sangue di soggetti guariti da COVID-19, fino a 8 mesi dopo l’infezione. Lo studio ha coinvolto 254 campioni di 188 casi di COVID-19, inclusi 43 campioni da 6 a 8 mesi dopo l’infezione. Cinquantuno soggetti nello studio hanno fornito campioni di sangue longitudinali, consentendo analisi sia trasversali che longitudinali della memoria immunitaria specifica per SARS-CoV-2. Gli anticorpi contro il picco di SARS-CoV-2 e il dominio di legame del recettore (RBD) sono diminuiti moderatamente nell’arco di 8 mesi, paragonabile a molti altri rapporti. Le cellule B di memoria contro il picco di SARS-CoV-2 sono effettivamente aumentate tra 1 mese e 8 mesi dopo l’infezione. Le cellule T CD8 + di memoria e le cellule T CD4 + di memoria sono diminuite con un’emivita iniziale di 3-5 mesi. Questo è il più grande studio antigene-specifico fino ad oggi sui quattro principali tipi di memoria immunitaria per qualsiasi infezione virale. Tra le risposte anticorpali, i titoli di immunoglobulina G (IgG), RBD IgG e anticorpi neutralizzanti hanno mostrato una cinetica simile. Spike IgA era ancora presente nella grande maggioranza dei soggetti da 6 a 8 mesi dopo l’infezione. Tra le risposte delle cellule B della memoria, l’IgG era l’isotipo dominante, con una popolazione minore di cellule B della memoria IgA. Le cellule B della memoria IgM sembravano essere di breve durata. La memoria delle cellule T CD8 + e delle cellule T CD4 + è stata misurata per tutte le proteine ​​SARS-CoV-2. Sebbene circa il 70% degli individui possedesse una memoria di cellule T CD8 + rilevabile 1 mese dopo l’infezione, tale proporzione è scesa a circa il 50% da 6 a 8 mesi dopo l’infezione. Per CD4 +Memoria delle cellule T, il 93% dei soggetti aveva una memoria SARS-CoV-2 rilevabile a 1 mese dopo l’infezione e la percentuale di soggetti positivi per le cellule T CD4 + (92%) è rimasta alta da 6 a 8 mesi dopo l’infezione. Sono stati mantenuti anche i linfociti T CD4 + di memoria specifici per i picchi SARS-CoV-2 con la capacità specializzata di aiutare le cellule B [cellule T helper follicolari (T FH). I diversi tipi di memoria immunitaria avevano ciascuno una cinetica distinta, risultando in complesse interrelazioni tra l’abbondanza di cellule T, cellule B e memoria immunitaria anticorpale nel tempo. Inoltre, è stata osservata sostanzialmente eterogeneità nella memoria rispetto a SARS-CoV-2. Dopo COVID-19 viene generata una memoria immunitaria sostanziale, che coinvolge tutti e quattro i principali tipi di memoria immunitaria. Circa il 95% dei soggetti ha conservato la memoria immunitaria a ~ 6 mesi dopo l’infezione. I titoli degli anticorpi circolanti non erano predittivi della memoria delle cellule T. Pertanto, semplici test sierologici per gli anticorpi SARS-CoV-2 non riflettono la ricchezza e la durata della memoria immunitaria verso SARS-CoV-2. Questo lavoro amplia la nostra comprensione della memoria immunitaria negli esseri umani. Questi risultati hanno implicazioni per l’immunità protettiva contro SARS-CoV-2 e COVID-19 ricorrente.

SARS-COV2-SPECIFICA FUNZIONALE: LA MEMORIA IMMUNITARIA PERSISTE DOPO UN LIEVE STATO DI COVID-19. L’analisi longitudinale della memoria immunitaria a seguito di lieve COVID-19 suscita linfociti di memoria che persistono e mostrano segni funzionali di immunità antivirale. Punti salienti: analisi longitudinale della memoria immunitaria multiforme a seguito di COVID-19 lieve; gli anticorpi in grado di neutralizzare il virus persistono almeno per 3 mesi nella maggior parte dei soggetti; memoria B e cellule T specifiche al virusimmunità antivirale; aumento di MBC in numero e anticorpi espressi in grado di neutralizzare la SARS-Cov-2. Il virus della sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-Cov-2) sta causando una pandemia globale e i casi continuano ad aumentare. La maggior parte degli individui infetti sperimentano la malattia coronavirus leggermente sintomatica 2019 (COVID-19), ma non è noto se questo può indurre la memoria immunitaria persistente che potrebbe contribuire all’immunità. Abbiamo effettuato una valutazione longitudinale degli individui recuperati da COVID-19 lieve per determinare se si sviluppano e sostengono la memoria immunologica multiforme SARS-Cov-2-specifica. Gli individui recuperati hanno sviluppato anticorpi SARS-Cov-2-specifici, immunoglobulina (Igg), plasma neutralizzante e cellule T di memoria B e memoria che persistono per almeno 3 mesi. I nostri dati rivelano inoltre che le cellule B di memoria SARS-Cov-2 specifiche Igg sono aumentate nel tempo. Inoltre, i linfociti di memoria specifici SARS-Cov-2 hanno mostrato caratteristiche associate alla potente funzione antivirale: citochine secrete da cellule T di memoria e le cellule B della memoria hanno espresso recettori in grado di neutralizzare il virus se espressi come anticorpi monoclonali. Pertanto, un lieve stato di COVID-19 suscita linfociti di memoria che persistono e mostrano segni funzionali di immunità antivirale. Ritorno all’omeostasi immunitaria dopo COVID-19 lievemente sintomatico: Per determinare se le cellule della memoria immunitaria si formano dopo COVID-19 leggermente sintomatico, abbiamo raccolto plasma e cellule mononucleari del sangue periferico (PBMC) da 15 individui recuperati da COVID-19 lieve (Cov2+) (UW IRB 00009810). Il gruppo Cov2+ aveva un’età media di 47 anni e ha segnalato sintomi lievi che durano una mediana di 13 giorni. Il primo campione di sangue è stato prelevato almeno 20 giorni dopo un test PCR positivo per Sarscov-2 e una media di 35,5 giorni dopo l’insorgenza del sintomo. Ci aspettiamo che la risposta primaria sia la contrazione e che le prime popolazioni di memoria siano generate in questo momento, poiché il carico virale viene eliminato circa 8 giorni dopo l’insorgenza del sintomo. I partecipanti sono tornati per un secondo prelievo di sangue una mediana di 86 giorni dopo l’inizio dei sintomi in modo da poter valutare la quantità e la qualità delle popolazioni di memoria longeve. Abbiamo confrontato questi campioni con campioni raccolti in due momenti che rappresentano un intervallo di campionamento simile in un gruppo di 17 controlli sani (HC). Si è ritenuto che tutti gli HC non presentino precedenti infezioni da SARS-Cov-2 basate sulla mancanza di anticorpi SARS-Cov-2 RBD o S-specifici al plasma rilevabili superiori a 3 deviazioni standard (SD) della media dei campioni di plasma storici negativi (HN) prelevati prima del 2020. Le popolazioni di cellule immunitarie innate e adattative attivate si espandono nel sangue durante la risposta primaria all’infezione di Sarscov-2 (Mathew et al., 2020). Quando un’infezione virale acuta viene eliminata, la maggior parte di queste cellule altamente infiammatorie o muoiono o diventano cellule di memoria quiescenti in modo che le proporzioni e fenotipi di cellule immunitarie totali sono indistinguibili da quelli visti nei campioni di sangue pre-infezione. Coerentemente con la risoluzione della risposta primaria, non abbiamo trovato differenze in frequenza di monociti totali, sottoinsiemi di monociti o cellule dendritiche plasmacoidi tra i PBMC tra individui Cov2+ e HC (figura S2). Non sono state riscontrate differenze nelle frequenze gd o ab CD3+ delle cellule T (CD4+ o CD8+), stato del ciclo cellulare, espressione di molecole associate ad attivazione, migrazione, funzione o proporzioni di vari sottoinsiemi di cellule T a memoria CD45RA (figure S3A-S3H). Non abbiamo trovato differenze nella frequenza delle celle CD19+ B (Figura S3I). Insieme, questi dati dimostrano che la risposta infiammatoria associata ad infezione acuta era risolta dal punto di tempo Visita 1 e che la fase iniziale della memoria immunitaria era iniziata. Il COVID-19 delicato induce l’anticorpo persistente, neutralizzante Antisars-Cov-2 Igg. Le risposte immunitarie umorali sono caratterizzate da una prima ondata di PB secernenti anticorpi di breve durata e bassa affinità seguita da una successiva risposta al centro germinale (GC) che genera MBC ad alta affinità e LLPC che secernono anticorpi. Llpcs può mantenere i titoli di anticorpi al plasma rilevabili per mesi o per molti anni, a seconda dell’infezione virale specifica. I PB si formano durante l’infezione acuta da SARS-Cov-2, ma non sono più presenti negli individui recuperati a circa un mese dall’inizio dei sintomi. Questi dati sono coerenti con l’emergere di LLPC specifici di Igg+ RBD che mantengono l’anticorpo anti-SARS-Cov-2 neutralizzante rilevabile ad almeno 3 mesi dopo l’insorgenza del sintomo. Il COVID-19 lieve induce un arricchimento continuo delle celle B di memoria di Rbd-specific Igg+ la presenza di anticorpi neutralizzanti SARS-Cov-2 o 3 mesi dopo l’insorgenza del sintomo in individui Cov2+ suggerisce che Gc derived Llpcs si sono formati. I GC producono anche MBC di lunga durata che svolgono un ruolo critico nella formazione di PB secernenti anticorpi ad alta affinità al momento della riesportazione dell’antigene e possono essere longevi. Abbiamo quindi testato se SARS-Cov-2-specifici MBC sono stati formati e mantenuti in individui Cov2 + durante il corso di tempo dello studio. Abbiamo generato reagenti di tetramero RBD e utilizzato strategie di arricchimento per identificare e fenotipo rare cellule RBD-specifiche B che sono altrimenti non rilevabili (Krishnamurty et al., 2016). Abbiamo testato la specificità del nostro reagente in topi immunizzati RBD (Walls et al., 2020) e poi utilizzato per identificare, enumerare, e fenotipo raro, RBD-specifiche cellule B in PBMC provenienti da individui HC e Cov2+. Le porte utilizzate per le cellule B specifiche al fenotipo RBD sono state definite sulle popolazioni totali di cellule B. Ancora più sorprendentemente è stato l’aumento del numero di MBC specifici per Igg+ RBD visto in Cov2+. Gli individui rispetto agli individui HC alla visita 1 sono stati ulteriormente migliorati alla visita 2 (figura 2I). Relativamente poche delle MBC specifiche per Cov2+ RBD hanno espresso Iga, ma il loro numero è stato significativamente più alto che negli individui HC in entrambi i momenti. L’infezione SARS-Cov-2 induce cellule T durevoli e funzionali a memoria spike-reattiva CD4+. La presenza di cellule T Igg+ RBD-specifiche a T dipendenti ha suggerito che le risposte a memoria T specifiche all’antigene erano presenti anche negli individui Cov2+. Per enumerare le cellule T di memoria CD4+ specifiche SARS-Cov-2, i PBMC totali di individui HC o Cov2+ sono stati incubati con controllo del veicolo o con proteina spike, e l’espressione del marcatore di attivazione è stata valutata 20 ore dopo. Un piccolo numero di cellule CD4+T attivate dal picco può essere trovato anche in alcuni individui di HC, ma in media questi non sono stati aumentati significativamente in tutta la coorte HC. Inoltre, non vi sono state differenze significative nel numero di cellule rispondenti negli individui Cov2+ tra la visita 1 e la visita 2, dimostrando che le cellule T CD4+ con memoria specifica del picco sono state mantenute per tutta la durata dello studio. Le cellule TCM selezionate da tutti gli individui Cov2+ testati mostravano frequenze significativamente più alte delle cellule T CXCR3 + Cpdlo che proliferavano in risposta al picco, rispetto ai campioni di HC. Sebbene nelle cellule TEM siano state osservate risposte proliferanti sostanziali alcuni individui Cov2+, questo era più variabile in tutto il gruppo Cov2, più di quello che è stato visto nelle celle TCM. Insieme questi dati dimostrano che, in individui che si sono recuperate dal COVID-19 lieve, prevalentemente CXCR3-esprimere spike TCM specifico, e in alcuni individui CXCR3- TEM, persistono e hanno la capacità di proliferare e ri-popolare il pool di memoria sul reincontro con l’antigene. Le cellule T di memoria esprimono rapidamente un’ampia varietà di citochine per attivare, reclutare o attivare cellule innate o altri linfociti adattivi. Abbiamo poi eseguito un’analisi dettagliata dei profili delle citochine delle cellule T a memoria spike-responsive che persistevano alla visita 2 in individui Cov2+ e HC per ottenere una migliore comprensione della funzione delle cellule di memoria SARS-Cov-2-specifiche.

RISPOSTA IMMUNITARIA UMORALE A SARS-COV2, IN ISLANDA. Il primo caso di infezione da SARS-CoV-2 in Islanda è stato confermato il 28 febbraio 2020 e entro il 30 aprile l’epidemia si era in gran parte ritirata. Durante questo periodo, 1797 casi sono stati diagnosticati mediante reazione quantitativa della polimerasi a catena (RTPCR), in contrasto con solo 13 nuovi casi diagnosticati tra il 30 aprile e il 15 giugno. I test con RTPCR sono stati estesi in Islanda: il 15% della popolazione (54.436 persone) erano state testate con i test RTPCR entro il 15 giugno. Abbiamo misurato gli anticorpi in campioni di siero di 30.576 persone in Islanda, utilizzando sei test (inclusi due test pan-immunoglobulin) e abbiamo determinato che la misura appropriata di sieropositività era un risultato positivo con entrambi i test pan-Ig. Abbiamo testato 2102 campioni raccolti da 1237 persone fino a 4 mesi dopo la diagnosi mediante un test quantitativo di reazione a catena della polimerasi (RTPCR). Abbiamo misurato gli anticorpi in 4222 persone in quarantena che erano state esposte a SARS-CoV-2 e in 23.452 persone non note per essere state esposte. Poco si sa sulla natura e sulla durata della risposta immunitaria umorale all’infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) di sindrome respiratoria acuta grave.

Delle 1797 persone che si erano riprese dall’infezione da SARS-CoV-2, 1107 delle 1215 che erano state testate (91,1%) erano sieropositive; I titoli degli anticorpi antivirali analizzati con due test pan-Ig sono aumentati durante 2 mesi dopo la diagnosi mediante RTPCR e sono rimasti su un plateau per il resto dello studio. Delle persone in quarantena, il 2,3% era sieropositivo; di quelli con esposizione sconosciuta, lo 0,3% era positivo. Stimiamo che lo 0,9% degli islandesi sia stato infettato da SARS-CoV-2 e che l’infezione sia stata fatale nello 0,3%. Stimiamo inoltre che il 56% di tutte le infezioni da SARS-CoV-2 in Islanda fosse stato diagnosticato con il tampone, il 14% si fosse verificato in persone in quarantena che non erano state testate con RTPCR (o che non avevano ricevuto un risultato positivo, se testato), e il 30% si era verificato in persone al di fuori della quarantena e non testati con RTPCR. I nostri risultati indicano che gli anticorpi antivirali contro SARS-CoV-2 non sono diminuiti entro 4 mesi dalla diagnosi. Stimiamo che il rischio di morte per infezione fosse dello 0,3% e che il 44% delle persone infettate da SARS-CoV-2 in Islanda non fosse diagnosticato mediante RTPCR. La sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), che causa la malattia da coronavirus 2019 (Covid-19), è emersa a dicembre 2019. La sieroconversione della maggior parte dei pazienti con Covid-19 si verifica tra 7 e 14 giorni dopo la diagnosi. Uno studio su 61.000 persone in Spagna ha mostrato che il 5% della popolazione aveva formato anticorpi contro il picco e le nucleoproteine ​​e che circa un terzo delle persone infette era asintomatico. È stato suggerito che una parte sostanziale delle persone infette diventa negativa agli anticorpi all’inizio del periodo di convalescenza. Diversi studi hanno riportato una prevalenza maggiore e livelli di anticorpi SARS-CoV-2 in pazienti gravemente malati rispetto a quelli con sintomi lievi o assenti. Il rischio di mortalità per infezione da SARS-CoV-2 è difficile da stimare perché è necessario come denominatore il numero totale di casi diagnosticati e non diagnosticati. Il rischio di infezione di mortalità è stato segnalato come 0.4% in una piccola città tedesca dopo feste di carnevale, dello 0,6% sulla nave da crociera Diamond Princess e 0,66% in Cina. Lo scopo di questo studio era valutare la sieroprevalenza di SARS-CoV-2 nella popolazione islandese e valutare i cambiamenti longitudinali nei livelli di anticorpi entro i primi 4 mesi dopo l’infezione da SARS-CoV-2 e come i cambiamenti si correlano con sesso, età, esistente fenotipi e sintomi di Covid-19. Abbiamo esaminato gli anticorpi sierici reattivi SARS-Cov-2, utilizzando sei diversi test, in due gruppi di persone RTPCR positive e sei gruppi di persone che non erano state testate con test RTPCR o che erano state testate e hanno ricevuto risultati negativi. Una relazione tra una risposta immunitaria umorale all’infezione da SARS-CoV-2 e la protezione contro la reinfezione da questo virus è stata dimostrata nei macachi Rhesus ma deve ancora essere stabilita nell’uomo. Indipendentemente dalla relazione o dalla sua mancanza tra sieropositività contro SARS-CoV-2 e protezione contro la reinfezione, la bassa sieroprevalenza degli anticorpi SARS-CoV-2 in Islanda indica che la popolazione islandese è vulnerabile a una seconda ondata di infezione.

ASSOCIAZIONE DEL TEST DEGLI ANTICORPI SIEROPOSITIVI SARS-COV-2, CON RISCHIO DI INFEZIONE FUTURA. I dati clinici osservazionali provenienti da laboratori commerciali possono essere utilizzati per valutare il rischio comparativo di infezione da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) da sindrome respiratoria acuta grave per gli individui positivi agli anticorpi rispetto a quelli negativi agli anticorpi? In questo studio di coorte su oltre 3,2 milioni di pazienti statunitensi con un test anticorpale SARS-CoV-2, lo 0,3% di quelli indicizzati con risultati del test positivi aveva evidenza di un test di amplificazione degli acidi nucleici positivo oltre 90 giorni dopo l’indice, rispetto al 3,0% indicizzato con risultati negativi del test degli anticorpi. Gli individui che sono sieropositivi per SARS-CoV-2 sulla base di test commerciali possono essere a minor rischio futuro di infezione da SARS-CoV-2. Comprendere l’effetto degli anticorpi sierici contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) sulla suscettibilità alle infezioni è importante per identificare le popolazioni a rischio e potrebbe avere implicazioni per la distribuzione del vaccino.

Lo scopo dello studio era di valutare l’evidenza dell’infezione da SARS-CoV-2 sulla base del test diagnostico di amplificazione degli acidi nucleici (NAAT) tra i pazienti con risultati del test per gli anticorpi positivi vs negativi in ​​uno studio di coorte descrittivo osservazionale di dati di laboratorio clinico e delle dichiarazioni collegate. Lo studio ha creato coorti da un set di dati non identificato composto da test di laboratorio commerciali, dichiarazioni mediche e farmaceutiche, cartelle cliniche elettroniche e dati del responsabile della carica ospedaliera. I pazienti sono stati classificati come positivi agli anticorpi o negativi agli anticorpi in base al loro primo test per gli anticorpi SARS-CoV-2 nel database. La coorte comprendeva 3 257 478 pazienti unici con un test anticorpale indice; Il 56% era di sesso femminile con un’età media (SD) di 48 (20) anni. Di questi, 2 876 773 (88,3%) hanno avuto un risultato anticorpale indice negativo e 378 606 (11,6%) hanno avuto un risultato anticorpo indice positivo. I pazienti con un risultato negativo del test degli anticorpi erano più anziani di quelli con un risultato positivo (età media 48 vs 44 anni). Dei pazienti positivi all’indice, il 18,4% si è convertito a sieronegativi durante il periodo di follow-up. Durante i periodi di follow-up, il rapporto (95% CI) di risultati NAAT positivi tra gli individui che avevano un test anticorpale positivo all’indice rispetto a quelli con un test anticorpale negativo all’indice era 2,85 (95% CI, 2,73-2,97) a 0 a 30 giorni, 0,67 (95% CI, 0,6-0,74) da 31 a 60 giorni, 0,29 (95% CI, 0,24-0,35) da 61 a 90 giorni e 0,10 (95% CI, 0,05-0,19) a più di 90 giorniIl test sugli anticorpi eseguito da laboratori commerciali include un set limitato di test anticorpali ad alto rendimento con convalida rispetto a uno standard noto che fornisce una concordanza tra il 98% e il 100% con campioni sia positivi che negativi all’anticorpo noti, con un CI del 95% di 99 Accordo dal% al 100%. Un totale di 3 257 478 pazienti unici con un test anticorpale indice è stato identificato dopo aver escluso 132 pazienti con test anticorpali discordanti nel giorno indice. Di questi, 2876 773 (88,3%) hanno avuto un risultato anticorpale indice negativo (sieronegativi), 378606 (11,6%) hanno avuto un risultato anticorpale indice positivo (sieropositivi) e 2099 (0,1%) hanno avuto un risultato anticorpale indice non conclusivo (siero -incerto), Poiché il gruppo siero-incerto era una piccola frazione della popolazione in studio, ulteriori risultati riportati si concentrano solo sui gruppi sieropositivi e sieronegativi. Circa il 55% in ciascun gruppo era di sesso femminile. Il gruppo sieronegativo indice era leggermente più vecchio del gruppo sieropositivo indice (media [DS] di 48 [17,6] vs 44 [18,1] anni).

COMUNICAZIONE URGENTE DELLA FDA. Rischio catastrofico di coaguli di sangue e necessità medica assente della vaccinazione COVID-19, nei soggetti naturalmente immuni / infetti. Sembra che non sia solo il vaccino J&J ad avere questi problemi e che, in effetti, anche il vaccino di Pfizer e Moderna mostra un tasso di CVT dell’ordine di 4 su un milione di casi. Naturalmente, siete ben allineati alla mia opinione e che la vostra agenzia e i produttori di vaccini stiano ampiamente sottovalutando le complicanze tromboemboliche associate all’uso indiscriminato di questi vaccini – e in particolare quelle che interessano il lato arterioso centrale e periferico della circolazione sistemica: ictus, attacchi di cuore e complicazioni vascolari tromboemboliche periferiche. Tuttavia, conoscendo bene le equazioni di compromesso utilitaristiche che FDA e CDC usano per favorire il “vantaggio di maggioranza”, anche nei casi in cui il “danno di minoranza” è abbastanza chiaro e visibile, so che il popolo americano non dovrebbe aspettarsi molto da la tua agenzia, soprattutto, dal momento che la posta in gioco è così alta e questi vaccini sono chiaramente necessari affinché la nostra nazione acquisisca l’immunità di gregge al virus SARS-CoV-2. Quindi prevedo che, nonostante queste complicazioni molto gravi, CDC e FDA continueranno a sostenere la vaccinazione rapida a livello di popolazione. Pertanto, ti esorto a prendere seriamente in considerazione il mio rispettoso suggerimento sulla politica sui vaccini qui – ti prego di capire che la mia prospettiva è nata da una lotta con la tragedia personale nello spazio del danno medico (che conosci bene) e la mia conoscenza come medico e immunologo cellulare – quindi spero che tu non lo stia trascurando da parte: da qualche parte più del 20-30% (cioè probabilmente più di 100 milioni di persone) della popolazione americana è già stato infettato naturalmente. La stragrande maggioranza di questi individui è, quindi, naturalmente immune al COVID-19 – ed è probabile che la maggior parte di queste persone sia abbastanza fortemente immune al virus, forse anche più del vaccino immunizzato, come prevedono i principi dell’immunologia.

EFFETTI DIFFERENZIALI DELLA SECONDA DOSE DI VACCINO SARS-COV-2 MRNA, PER L’IMMUNITA’ DELLE CELLULE T IN INVIVIDUI DEGENTI E INDIVIDUI RIMESSI DA COVID-19  Il rapido sviluppo e la diffusione di vaccini a base di mRNA contro la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus-2 (SARS-Cov-2) ha portato all’elaborazione di programmi di vaccinazione accelerata, che sono stati estremamente efficaci in individui degenti. Mentre è stato dimostrato che un regime di immunizzazione a due dosi con il vaccino Bnt162b2, fornisce un’efficacia del 95% in individui degenti, gli effetti di una seconda dose di vaccino, in individui che si sono precedentemente rimessi dall’infezione naturale della SARS-Cov-2, sono stati sollevati in discussione. Qui abbiamo caratterizzato la SARS-Cov-2 spike-specific e l’immunità cellulare in individui inconsapevoli e precedentemente infetti durante la vaccinazione completa Bnt162b2. I nostri risultati dimostrano che la seconda dose, aumenta sia l’immunità umorale, che quella cellulare in questi individui. Al contrario, la seconda dose di vaccino Bnt162b2 si traduce in una riduzione dell’immunità cellulare negli individui COVID-19 ristabiliti, il che suggerisce che una seconda dose, secondo l’attuale regime standard di vaccinazione, può non essere necessario in individui precedentemente infetti da SARS-Cov-2. Tuttavia, negli individui con una precedente esposizione alla SARS-Cov2, l’utilità della seconda dose è stata messa in discussione. Mentre anticorpi robusti spike-specifici e i linfociti T sono indotti da una singola dose di vaccinazione in individui sieropositivi della SARS-Cov-2, la seconda dose di vaccinazione sembra esercitare un effetto dannoso nella grandezza complessiva della risposta umorale specifica al picco negli individui recuperati del COVID-19. Gli effetti della seconda dose di vaccino mRNA sull’espansione delle cellule T specifiche al picco e la contrazione è tuttavia sconosciuta, sia negli individui ingenui che in quelli pre-espositi con SARS-Cov-2. La comprensione di questa lacuna di conoscenza è critica poiché la protezione dalla gravità di malattia e dall’infezione è probabile che dipenda dall’attivazione coordinata sia dei bracci umorali che cellulari dell’immunità adattiva. La valutazione della risposta delle cellule T specifiche al picco 10 giorni dopo la prima dose indica che COVID-19 individui recuperati montano una risposta IFN-gamma più forte rispetto ai soggetti ingenui (giorno mediano 10 dose di vaccino dopo la prima in naïve: 110,4 pg/ml [N=20] e in COVID-19 recuperato: 520 pg/ml [N=21]). È interessante notare che, mentre COVID-19 recuperato gli individui mantengono la loro immunità alle cellule T il giorno 20 post-prima dose di vaccino, risposta IFN-gamma in individui ingenui diminuisce rapidamente (giorno mediano 20 dose di vaccino dopo la prima dose in ingenuo: 31,3 pg/ml [N=23] e in COVID-19 recuperato: 278,0 pg/ml [N=21]). Questi risultati indicano che gli individui con immunità preesistente esercitano una risposta più potente e sostenuta delle cellule T al picco della SARS-Cov-2 dopo la prima dose del vaccino, coerente con le ricerche recenti. Abbiamo poi studiato gli effetti della seconda dose del vaccino. Campionamento il giorno 10 dopo la seconda dose ha confermato gli effetti benefici del vaccino di richiamo in individui degenti che aumenta la loro IFN-gamma a livelli significativi (media di vaccino del 10° giorno dopo la seconda dose in naïve: 162,0 pg/ml [N=20] vs pre-vaccinazione media in naïve: 1,0 pg/ml [N=20]; p=0,0003). È interessante notare che abbiamo osservato una tendenza simile quando abbiamo misurato i livelli di Igg SARS-Cov-2 specifici al picco, il che indica che gli individui ignari raggiungono concentrazioni significative di anticorpi Igg dopo la seconda dose di vaccino, suggerendo che la protezione è raggiunta, seguendo il regime standard di due dosi per la vaccinazione COVID-19, in individui ingenui.

LA PROTEINA SPIKE SARS-COV-2 STIMOLA LA SEGNALAZIONE CELLULARE NELLE CELLULE OSPITI UMANE. Il mondo soffre della pandemia della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19) causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2). SARS-CoV-2 utilizza la sua proteina spike per entrare nelle cellule ospiti. Sono attualmente in fase di sviluppo vaccini che introducono la proteina spike nel nostro corpo per suscitare anticorpi neutralizzanti il ​​virus. In questo articolo, notiamo che le cellule ospiti umane rispondono in modo sensibile alla proteina spike per suscitare la segnalazione cellulare. Pertanto, è importante essere consapevoli che la proteina spike prodotta dai nuovi vaccini COVID-19 può anche influenzare le cellule ospiti. Dobbiamo monitorare attentamente le conseguenze a lungo termine di questi vaccini, specialmente quando vengono somministrati a individui altrimenti sani. Alla fine di dicembre 2020, oltre 80 milioni di persone sono state infettate dalla SARS-CoV-2, causando 1,8 milioni di morti in tutto il mondo. SARS-CoV-2 utilizza la sua proteina di fusione di membrana virale, nota come proteina spike, per legarsi all’enzima di conversione dell’angiotensina 2 (ACE2) come “recettore” per entrare nelle cellule ospiti umane, causando polmonite grave e sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). I pazienti anziani con malattie cardiovascolari sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di gravi condizioni COVID-19 che in alcuni casi portano alla morte, mentre gli individui giovani e sani sono ampiamente resistenti allo sviluppo di sintomi gravi. Poiché COVID-19 continua a causare seri problemi sanitari, economici e sociologici, il mondo attende l’implementazione diffusa di vaccini efficaci che potrebbero porre fine a questa pandemia. La proteina spike SARS-CoV-2, una proteina di fusione virale di classe I, è fondamentale per avviare le interazioni tra il virus e il recettore della superficie della cellula ospite, facilitando l’ingresso virale nella cellula ospite aiutando la fusione della cellula virale e ospite membrane. Questa proteina è composta da due subunità: la subunità 1 (S1) che contiene il dominio di legame del recettore ACE2 (RBD) e la subunità 2 (S2) che svolge un ruolo nel processo di fusione. La proteina spike SARS-CoV-2 è l’obiettivo principale per lo sviluppo di vaccini COVID-19. Lo sviluppo notevolmente rapido di vaccini e terapie per COVID-19 nel 2020 è stato dovuto a collaborazioni efficaci tra governi e settore privato. Nel loro studio, è stato dimostrato che il legame della proteina spike a tutta lunghezza con ACE2 ha innescato l’attivazione dipendente dalla caseina chinasi II del fattore di trascrizione della proteina attivatrice-1 (AP-1) e successivi eventi di trascrizione genica. La loro scoperta su SARS-CoV-1 e la nostra su SARS-CoV-2 indicano che la proteina spike converte in modo notevolmente funzionale l’ACE2 (che normalmente è un enzima peptidasi) in un recettore di membrana per la segnalazione cellulare, che utilizza la proteina spike come ligando per la sua attivazione (figura).

CONFRONTO TRA TEST DI AMPLIFICAZIONE DEGLI ACIDI NUCLEICI SU TAMPONE SALIVARE E NASOFARINGEO PER L’INDIVIDUAZIONE DI SARS-COV-2: REVISIONE SISTEMATICA E META-ANALISI.  L’Obiettivo è di valutare l’accuratezza diagnostica della saliva NAAT per COVID-19. Il test di amplificazione degli acidi nucleici su tampone nasofaringeo (NAAT) è il criterio standard non invasivo per la diagnosi della malattia da coronavirus 2019 (COVID-19). Tuttavia, richiede personale addestrato, limitandone la disponibilità. La saliva NAAT rappresenta un’alternativa interessante, ma le sue prestazioni diagnostiche non sono chiare. in questa revisione sistematica, il 29 agosto 2020 è stata condotta una ricerca nei database MEDLINE e medRxiv per trovare studi sull’accuratezza dei test diagnostici. La meta-analisi finale è stata eseguita il 17 novembre 2020. Ci sono voluti studi necessari per fornire dati sufficienti per misurare la sensibilità e la specificità NAAT salivare rispetto al tampone nasofaringeo imperfetto NAAT come test di riferimento. Un test di riferimento imperfetto non riflette perfettamente la verità (cioè può fornire risultati falsi). Gli studi sono stati esclusi se il campione conteneva meno di 20 partecipanti o non era né casuale né consecutivo. Lo strumento di valutazione della qualità degli studi sull’accuratezza diagnostica 2 è stato utilizzato per valutare il rischio di bias. Per tenere conto della sensibilità del test di riferimento imperfetta, abbiamo utilizzato un modello bivariato bayesiano di classe latente per la meta-analisi. L’outcome primario era la sensibilità e la specificità aggregate. Sono state eseguite due analisi secondarie: una limitata a studi peer-reviewed e un’analisi post hoc limitata a contesti ambulatoriali.  La strategia di ricerca ha prodotto 385 riferimenti e sono stati identificati 16 studi unici per la sintesi quantitativa. Otto studi peer-reviewed e 8 preprint sono stati inclusi nelle meta-analisi (5922 pazienti unici). C’era una variabilità significativa nella selezione dei pazienti, nel disegno dello studio e nello stadio della malattia in cui i pazienti erano stati arruolati. Quindici studi includevano pazienti ambulatoriali e 9 arruolati esclusivamente da una popolazione ambulatoriale con sintomi lievi o assenti. Nell’analisi primaria, la sensibilità aggregata NAAT saliva era dell’83,2% (intervallo di credibilità 95% [CrI], 74,7%-91,4%) e la specificità aggregata era del 99,2% (95% CrI, 98,2%-99,8%). Il tampone nasofaringeo NAAT aveva una sensibilità dell’84,8% (95% CrI, 76,8% -92,4%) e una specificità del 98,9% (95% CrI, 97,4% -99,8%). I risultati erano simili nelle analisi secondarie. Questi risultati suggeriscono che l’accuratezza diagnostica della NAAT della saliva è simile a quella della NAAT del tampone nasofaringeo, specialmente in ambito ambulatoriale. Questi risultati supportano la ricerca su larga scala sull’uso della saliva NAAT come alternativa ai tamponi nasofaringei.

IMPATTO ED EFFICACIA DEL VACCINO mRNA BNT162b2 CONTRO INFEZIONI SARS-CoV-2 E CASI, RICOVERI E DECESSI COVID-19 A SEGUITO DI UNA CAMPAGNA DI VACCINAZIONE A LIVELO NAZIONALE IN ISRAELE: UNO STUDIO OSSERVAZIONALE CHE UTILIZZA DATI DI SORVEGLIANZA NAZIONALE. A seguito dell’autorizzazione all’uso di emergenza del vaccino Pfizer-BioNTech mRNA COVID-19 BNT162b2 (nome comune internazionale, tozinameran) in Israele, il Ministero della Salute (MoH) ha lanciato una campagna per immunizzare i 6,5 milioni di residenti in Israele di età compresa tra 16 anni e i più anziani. Abbiamo stimato l’efficacia nel mondo reale di due dosi di BNT162b2 rispetto a una serie di risultati SARS-CoV-2 e per valutare l’impatto sulla salute pubblica a livello nazionale in seguito all’introduzione diffusa del vaccino. Abbiamo utilizzato i dati di sorveglianza nazionale dei primi 4 mesi della campagna di vaccinazione a livello nazionale per accertare casi incidenti di infezioni ed esiti di SARS-CoV-2 confermati in laboratorio, nonché l’assorbimento del vaccino nei residenti in Israele di età pari o superiore a 16 anni. L’efficacia del vaccino contro gli esiti della SARS-CoV-2 (infezione asintomatica, infezione sintomatica e ospedalizzazione correlata a COVID-19, ospedalizzazione grave o critica e morte) è stata calcolata sulla base dei tassi di incidenza in individui completamente vaccinati (definiti come quelli per i quali Erano trascorsi 7 giorni dal ricevimento della seconda dose di vaccino) rispetto ai tassi negli individui non vaccinati (che non avevano ricevuto alcuna dose del vaccino), con l’uso di un modello di regressione binomiale negativo aggiustato per il gruppo di età (16-24, 25-34 , 35–44, 45–54, 55–64, 65–74, 75–84 e ≥85 anni), sesso, e la settimana del calendario. La percentuale di insuccessi del gene target spike sul test PCR tra un campione nazionale di campioni positivi per SARS-CoV-2 è stata utilizzata per stimare la prevalenza della variante B.1.1.7. Durante il periodo di analisi (dal 24 gennaio al 3 aprile 2021), ci sono state 232 268 infezioni da SARS-CoV-2, 7694 ricoveri COVID-19, 4481 ricoveri COVID-19 gravi o critici e 1113 decessi da COVID-19 in persone di 16 anni anni o più. Entro il 3 aprile 2021, 4 714 932 (72,1%) su 6 538 911 persone di età pari o superiore a 16 anni erano state completamente vaccinate con due dosi di BNT162b2. Le stime aggiustate dell’efficacia del vaccino a 7 giorni o più dopo la seconda dose erano 95,3% (95% CI 94,9–95,7; tasso di incidenza 91,5 per 100.000 giorni-persona nei non vaccinati vs 3,1 per 100 000 giorni-persona in individui completamente vaccinati) contro l’infezione da SARS-CoV-2, 91,5% (90 · 7–92 · 2; 40,9 vs 1,8 per 100.000 giorni-persona) contro SARS-CoV asintomatica 2 infezione, 97,0% (96,7-97,2; 32,5 vs0,8 per 100.000 giorni-persona) contro COVID-19 sintomatico, 97,2% (96,8-97,5; 4-6 vs 0,3 per 100.000 giorni-persona) contro il ricovero correlato a COVID-19 , 97,5% (97,1–97,8; 2,7 vs 0,2 per 100.000 giorni-persona) contro il ricovero grave o critico correlato a COVID-19 e 96,7% (96,0–97 · 3; 0 · 6 vs 0,1 per 100.000 giorni-persona) contro la morte correlata a COVID-19. In tutti i gruppi di età, con l’aumento della copertura vaccinale, l’incidenza degli esiti della SARS-CoV-2 è diminuita. 8006 di 8472 campioni testati hanno mostrato un fallimento del target del gene spike, dando una prevalenza stimata della variante B.1.1.7 del 94,5% tra le infezioni da SARS-CoV-2. Questi risultati suggeriscono che la vaccinazione COVID-19 può aiutare a controllare la pandemia.

Questa analisi dei dati di sorveglianza a livello nazionale, effettuata in un periodo in cui la variante SARS-CoV-2 B.1.1.7 era il ceppo dominante, fornisce stime precise del mondo reale dell’elevata efficacia di due dosi di BNT162b2 contro una gamma di SARS-CoV -2 esiti, inclusa l’infezione sintomatica e asintomatica e il ricovero in ospedale o la morte a causa di COVID-19. Il tempo mediano di follow-up di 7 settimane dopo la seconda dose per gli individui vaccinati è stato più lungo di quello nei rapporti precedenti. Diminuzioni marcate e sostenute dell’incidenza delle infezioni da SARS-CoV-2 sono state osservate in tutti i gruppi di età poiché la percentuale di individui vaccinati con due dosi di BNT162b2 ha iniziato ad aumentare, mostrando così, a livello nazionale, l’impatto benefico sulla salute pubblica di una campagna vaccinale. La vaccinazione con due dosi di BNT162b2 ha un’elevata efficacia ed efficacia contro una serie di esiti SARS-CoV-2, anche tra gli anziani (età ≥85 anni), offrendo la speranza che la vaccinazione COVID-19 alla fine controllerà la pandemia. Questi risultati sono di importanza internazionale poiché i programmi di vaccinazione si diffondono in tutto il resto del mondo, suggerendo che altri paesi possono ugualmente ottenere cali marcati e sostenuti nell’incidenza di SARS-CoV-2 se possono ottenere un elevato assorbimento del vaccino. In uno studio randomizzato controllato (RCT), due dosi del vaccino Pfizer-BioNTech mRNA COVID-19 BNT162b2 (nome non proprietario internazionale tozinameran) hanno avuto un’efficacia del 95% contro COVID-19 sintomatico confermato in laboratorio almeno 7 giorni dopo la seconda dose in persone di età pari o superiore a 16 anni senza evidenza di infezione da SARS-CoV-2 esistente o precedente.

Dopo l’autorizzazione all’uso di emergenza di BNT162b2 in Israele il 6 dicembre 2020, il Ministero della Salute (MoH) ha lanciato una campagna di vaccinazione nazionale per somministrare due dosi di BNT162b2 a 6,5 ​​milioni di persone di età pari o superiore a 16 anni (71% della popolazione). Il 3 aprile 2021, il 61% della popolazione israeliana aveva ricevuto almeno una dose di un vaccino COVID-19, una percentuale superiore a quella di qualsiasi altro paese al mondo. In questo studio, forniamo stime a livello nazionale dell’efficacia di due dosi di BNT162b2 contro una serie di risultati SARS-CoV-2 e per valutare l’impatto sulla salute pubblica a livello nazionale a seguito dell’introduzione diffusa del vaccino. L’assistenza sanitaria in Israele è universale, con la partecipazione finanziata dal governo a uno dei quattro programmi di assicurazione medica a livello nazionale che operano come organizzazioni di mantenimento della salute: Clalit (in cui è iscritto il 54% della popolazione), Maccabi (26%), Meuhedet (12%) e Leumit (8%). A tutti i residenti israeliani viene assegnato un numero di identificazione univoco che consente il collegamento dei dati nel database delle cartelle cliniche nazionali. Tuttavia, un numero imprecisato di persone con diagnosi precedente ha ricevuto il vaccino. Le vaccinazioni sono state somministrate in circa 400 siti di vaccinazione. In questi siti, le informazioni sul vaccino somministrato sono state inserite nel paziente. Le stime dell’efficacia del vaccino sono state valutate rispetto a sei risultati di SARS-CoV-2, comprendenti infezioni asintomatiche e altri cinque risultati gerarchici confermati in laboratorio: tutte le infezioni da SARS-CoV-2 (sintomatiche e asintomatiche), casi sintomatici di COVID-19 e COVID-19- ricoveri correlati, ricoveri gravi o critici (compresi quelli deceduti) e decessi. L’infezione asintomatica è stata definita come una persona con infezione SARS-CoV-2 confermata in laboratorio che non ha riportato febbre e sintomi respiratori durante la parte dell’intervista sui sintomi dell’indagine epidemiologica e che non è stata successivamente ricoverata o non è morta a causa di COVID-19. Gli individui sono stati definiti come non vaccinati se non avevano ricevuto alcuna dose di BNT162b2 e come completamente vaccinati se erano trascorsi almeno 7 giorni dal ricevimento della seconda dose di BNT162b2. I dati sono stati stratificati per fascia di età (16-24, 25-34, 35-44, 45-54, 55-64, 65-74, 75-84 e ≥85 anni, sulla base dei dati del censimento 2020), sesso e settimana di calendario. La campagna di vaccinazione è stata lanciata il 20 dicembre 2020, all’incirca nel periodo di un’ondata di infezioni da SARS-CoV-2 in Israele che ha portato a un blocco nazionale il 27 dicembre 2020. Ulteriori restrizioni di blocco sono state implementate l’8 gennaio 2021. Le infezioni giornaliere da SARS-CoV-2 sono aumentate a dicembre 2020, con un picco di 10 213 il 20 gennaio 2021. La riapertura graduale si è verificata il 7 febbraio e il 21 febbraio 2021 e il blocco è stato revocato il 7 marzo 2021. Le persone di età pari o superiore a 16 anni rappresentavano 154 648 (66,6%) infezioni, di cui 31 548 (20,4%) nel settore arabo, 24 280 (15,7%) nel settore ultraortodosso e 98 220 (63,9%) nel settore ebraico generale (non ultraortodosso). Durante il periodo di studio, 7694 ricoveri COVID-19, 4481 ricoveri COVID-19 gravi o critici e 1113 decessi per COVID-19 si sono verificati in persone di età pari o superiore a 16 anni. 8472 (60%) dei test Leumit PCR hanno utilizzato TaqPath durante il periodo di studio, di cui 8006 avevano un SGTF, dando una prevalenza stimata del 94,5% per la variante B.1.1.7. Al 3 aprile 2021, BNT162b2 era l’unico vaccino COVID-19 disponibile in Israele e più di 10,0 milioni di dosi sono state somministrate a più di 5,2 milioni di persone. Complessivamente, 4 714 932 (72,1%) su 6 538 911 persone di età pari o superiore a 16 anni e 1 015 620 (90,0%) su 1 127 965 persone di età pari o superiore a 65 anni sono state completamente vaccinate con due dosi. Per settore, tra le persone di età pari o superiore a 16 anni, 669 542 (54,6%) su 1 226 788 nella popolazione araba, 228 479 (42,8%) su 534 146 nella popolazione ultra-ortodossa e 3 816 911 (79,9%) di 4 777 977 nella popolazione ebraica generale erano stati completamente vaccinati con due dosi. La media del follow-up per le persone che hanno ricevuto due dosi è stato di 48 giorni (IQR 30-60). I dati a livello individuale utilizzati in questo studio sono sensibili e non possono essere condivisi pubblicamente. Le richieste di dati devono essere presentate al Ministero della Salute di Israele. I dati aggregati di sorveglianza sono disponibili gratuitamente online all’indirizzo https://data.gov.il/dataset/covid-19.

GLI SCIENZIATI TROVANO I DRIVERS DEL CANCRO IN UNA NUOVA AREA. I risultati ribaltano alcune ipotesi comuni sul cancro e indicano la necessità di guardare oltre il DNA per trovare risposte alle domande su ciò che causa la malattia. I ricercatori dello Sloan Kettering Institute hanno scoperto che i cambiamenti in una molecola che trasporta informazioni chiamata RNA messaggero possono inattivare le proteine ​​che sopprimono il tumore e quindi promuovere il cancro. I risultati individuano i driver precedentemente sconosciuti della malattia. NOTA IMPORTANTE: questa ricerca non si riferisce in alcun modo ai vaccini COVID-19 che utilizzano mRNA. Esistono migliaia di diversi tipi di mRNA nelle cellule umane. Ogni tipo di mRNA fa cose diverse. L’mRNA utilizzato nei vaccini non provoca il cancro né altera il DNA. Per informazioni accurate sui vaccini COVID-19 e sul motivo per cui non causano il cancro. Questo video spiega come funzionano i vaccini a mRNA. La maggior parte delle persone pensa al cancro come a una malattia del DNA disordinato. I cambiamenti, o mutazioni, nella sequenza del DNA alterano la funzione delle proteine ​​prodotte da quel DNA, portando a una divisione cellulare incontrollata. Ma tra il DNA e le proteine ​​c’è un altro strato di informazioni, chiamato RNA messaggero (mRNA), che funge da collegamento cruciale tra i due. Una nuova ricerca suggerisce che alcuni tipi di mRNA possono portare cambiamenti che causano il cancro. E, poiché i test genetici di solito non esaminano l’mRNA, questi cambiamenti finora non sono stati rilevati dai medici oncologici. “Se sequenziassi il DNA nelle cellule tumorali, non vedresti affatto questi cambiamenti”, afferma Christine Mayr, biologa molecolare dello Sloan Kettering Institute, autore senior di un nuovo articolo sull’argomento pubblicato su Nature. “Ma questi cambiamenti dell’mRNA hanno lo stesso effetto finale dei noti driver del cancro nel DNA, quindi riteniamo che possano svolgere un ruolo molto importante”.

Dal DNA all’mRNA:

Se il DNA è il modello genetico per la vita, come si dice spesso, allora è un insieme di istruzioni abbastanza ingombrante. Le informazioni nel DNA sono codificate nella particolare sequenza di circa 3 miliardi di “lettere” nucleotidiche – combinazioni variabili di A, T, G e C. I blocchi di queste lettere – i geni – sono usati per creare particolari proteine, i principali cavalli di battaglia di una cellula. Ma il DNA vive nel nucleo di una cellula, mentre le proteine ​​sono prodotte nel citoplasma circostante. Per colmare questa lacuna, una cellula deve prima creare una copia RNA del DNA di un gene. Questa copia di RNA, chiamata RNA messaggero, viene quindi trasportata fuori dal nucleo. È questa copia dell’mRNA che le cellule leggono e traducono in una proteina. Di solito, la copia dell’mRNA è un po ‘più corta del suo precursore del DNA. Questo perché le informazioni utili nel DNA, chiamate esoni, sono spesso separate da blocchi di sequenze che non sono necessarie. Queste parti non necessarie, chiamate introni, devono essere tagliate per realizzare un prodotto finale. Dopo che gli introni sono stati rimossi, gli esoni rimanenti vengono giuntati insieme, non diversamente dall’unire insieme pezzi di pellicola e lasciarne alcuni sul pavimento della sala taglio. Se la copia dell’mRNA non include tutti gli esoni in un gene o è tagliata corta, anche la proteina prodotta da quell’mRNA verrà troncata. Potrebbe non funzionare più correttamente. E se quella proteina è un soppressore del tumore, uno che protegge dal cancro, allora potrebbe significare problemi. “Le modifiche all’mRNA producono proteine ​​molto simili alle proteine ​​che vengono prodotte quando si ha una mutazione nel DNA che causa la produzione di una proteina troncata”, dice. “Alla fine, il risultato per la cellula è molto simile, ma come è successo è molto diverso.” Quello che la dott.ssa Mayr e i suoi colleghi, tra cui Shih-Han (Peggy) Lee, studentessa laureata Irtisha Singh e biologa computazionale SKI Christina Leslie, hanno scoperto è che molti degli mRNA nelle cellule tumorali producono queste proteine ​​soppressore del tumore troncate. I cambiamenti si verificano non solo nei geni oncosoppressori noti, ma anche in quelli precedentemente non riconosciuti.

Mutazioni del cancro mancanti: l team del dottor Mayr ha esaminato specificamente la leucemia linfocitica cronica (LLC), un tipo di cancro del sangue. Un collega dell’MSK, Omar Abdel-Wahab, ha fornito loro campioni di sangue di persone affette da questa condizione. Utilizzando un metodo sviluppato dal laboratorio del Dr. Mayr per rilevare questi particolari cambiamenti dell’mRNA, hanno scoperto che un numero sostanzialmente maggiore di persone con LLC aveva un’inattivazione di un gene soppressore del tumore a livello di mRNA rispetto a quelli che lo avevano a livello di DNA. Questi risultati aiutano a spiegare un enigma di vecchia data, ovvero che le cellule CLL hanno relativamente poche mutazioni del DNA note. Alcune cellule CLL mancano anche di mutazioni note. In effetti, i cambiamenti dell’mRNA scoperti dal team del dottor Mayr potrebbero spiegare le mutazioni del DNA mancanti. Poiché la LLC è un cancro a crescita così lenta e le persone con LLC spesso vivono per molti anni, è troppo presto per dire se questi cambiamenti di mRNA sono associati a una prognosi più sfavorevole. Ci sono alcune importanti differenze tra i cambiamenti dell’mRNA e una mutazione del DNA in buona fede. Soprattutto, l’inattivazione dei soppressori tumorali attraverso l’mRNA è solitamente solo parziale; solo circa la metà delle molecole proteiche rilevanti nelle cellule tumorali viene troncata. Ma in molti casi questo è sufficiente per ignorare completamente la funzione delle normali versioni presenti. E poiché questo troncamento potrebbe essere applicato a 100 geni diversi contemporaneamente, le modifiche possono sommarsi.